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故事紧接《生化危机5：惩罚》，在华盛顿特区爱丽丝被威斯克背叛后人类几乎要失去最后的希望。作为唯一的幸存者，也是人类对抗僵尸大军的最后防线，爱丽丝必须回到噩梦开始的地方——浣熊市。在那里雨伞公司正在集结所有的力量企图对残余的幸存者发起最后的打击。
在和时间赛跑的过程中，爱丽丝将和昔日的朋友一起对抗僵尸和最新变种怪物。爱丽丝失去了自己的超能力，加上雨伞公司的疯狂进攻，这将是她拯救人类以来打得最艰难的一仗。